2022年9月12日，《Nature Communications》 在線發表題為“Identification of a binding site on soluble RANKL that can be targeted to inhibit soluble RANK-RANKL interactions and treat osteoporosis”的研究論文，報告了一種選擇性地抑制sRANKL-RANK的First-In-Class小分子先導化合物，實現無免疫副作用抗骨質疏松藥的夢想。

文章的共同第一作者為中山大學藥學院徐峻-顧瓊-周暉皓課題組的黃丹娥博士和趙超博士。該研究成果已經在三啟生物子公司三啟藥物落地轉化。

骨質疏松是老齡化社會的重大問題，國家統計局的數據顯示：到2050年，我國骨質疏松癥患者約為3億。當前骨質疏松治療的難點在于如何同時實現抗骨吸收和促骨生成。能同時實現這一目標最為有效的藥物是地諾單抗，于2010年在歐盟和美國獲得批準，2020年11月才在我國獲批上市。而地諾單抗的靶點—受體激活NF-κB的配體(簡稱RANKL)，是目前唯一被發現同時調節骨吸收和骨生成的靶標。

RANKL有sRANKL和mRANKL兩種形態，sRANKL稱為可溶性RANKL，它的過度表達造成破骨細胞過度生成，是導致骨質疏松的核心機制。mRANKL的功能是維持正常骨代謝和免疫系統的穩定性。但是，地諾單抗會無差別地抑制sRANKL和mRANKL，從而造成免疫抑制，長期使用會產生包括背痛、四肢痛、高膽固醇血癥、眩暈、貧血、胃食管反流病、帶狀皰疹、失眠、咽炎等副作用。因此，選擇性抑制sRANKL是一種較優的解決方案。

小分子抑制劑S3-15有效提高骨密度和骨韌性

小分子抑制劑S3-15體內外無免疫抑制

研究團隊通過人工智能、化學合成、分子生物學、物理化學和藥理學等多種手段的聯合運用發現了一個sRANKL選擇性小分子抑制劑S3-15。深入研究發現其可以有效改善骨密度（抑制骨吸收）和提高骨韌性（促進骨生成），改善骨吸收和骨生成血液指標，同時沒有如地諾單抗般的免疫抑制副作用。

該研究克服了兩大難點：一是蛋白-蛋白相互作用（PPI）小分子抑制劑的發現，研究者們通過計算機手段成功找到了sRANKL表面可以結合小分子的口袋，克服了傳統小分子PPI抑制劑成藥性差，脫靶效應明顯的缺點；二是sRANKL選擇性抑制劑的發現，這一發現成功的避免了抑制mRANKL帶來的副作用。

S3-15為全球首個sRANKL選擇性小分子抑制劑，有望成為全球首個具有抗骨吸收和促骨生成的雙功效藥物。

三啟生物子公司-三啟藥物一直致力于新型藥物的研究開發及成果轉化，本文介紹的抗骨質疏松小分子藥物數年前已經在三啟藥物落地轉化，我們希望該藥物可以為骨質疏松患者提供一種更好的選擇。